A study of Parkinson´s disease and multiple sclerosis omics data to identify molecular disease mechanisms

Sammendrag

Parkinsons sykdom og multippel sklerose er to av de vanligste komplekse nevrologiske sykdommene. Parkinsons sykdom er preget av tap av dopaminproduserende hjerneceller i midthjernen og av tilstedeværelsen av proteinaggregater, såkalte Lewy-legemer, i mange hjerneregioner. Disse patologiske kjennetegnene forårsaker til slutt motoriske symptomer og, i senere stadier av sykdommen, også kognitiv svikt. Multippel sklerose er en autoimmun sykdom, karakterisert ved kronisk betennelse i sentralnervesystemet. Dette resulterer i demyelinisering av nervefibre som fører til både kognitive og fysiske utfordringer for pasientene. Foreløpig finnes ingen behandling som kan kurere disse sykdommene. I dag finnes det kun sykdomsmodifiserende medikamenter, såkalte bremsemedisiner, for multippel sklerose, mens ved Parkinsons sykdom finnes utelukkende symptombehandling. Mangel på gode medisiner skyldes at vi ikke forstår de molekylære mekanismene som forårsaker disse sykdommene fullt ut. I de siste årene har utviklingen av nye teknologier muliggjort helgenom-studier og identifisering av et stort antall genetiske varianter som er assosiert med økt risiko for å utvikle komplekse sykdommer som Parkinsons sykdom og multippel sklerose. Det gjenstår imidlertid å forstå den biologiske betydningen av disse genetiske funnene. Hovedmålet med denne oppgaven har vært å benytte avanserte metoder for analyser av «omics» data (RNA sekvensering og kvantitativ proteomikk) for å bedre forståelsen av sykdomsprosesser i Parkinsons sykdom og multippel sklerose. Gener og biologiske reaksjonsveier som er identifisert i disse studiene kan i fremtiden være angrepspunkter for utvikling av nye sykdomsmodifiserende terapier. Vi har sammenliknet transkriptomet i hjernevev til Parkinsons sykdom pasienter med transkriptomet i hjernevev fra nevropatologisk friske givere. Vi har funnet en rekke biologiske prosesser som var sykdomsstadier spesifikke, mens ATP-avhengige metabolske prosesser ser ut til å være involvert i alle sykdomsstadier i Parkinsons sykdom. I tillegg har vi funnet at genuttrykket av MAP4K4 og PHYHIP er koblet til genetiske og epigenetiske faktorer som tidligere var vist å være assosiert med Parkinsons sykdom. Det er velkjent at Parkinsons sykdom er vanligere hos menn enn kvinner. Vi har gjennomført avanserte genetiske analyser av risiko for Parkinsons sykdom og kjønnsspesifikke egenskaper. Vi har med disse analysene vist at det er en genetisk komponent til kjønnsforskjellen som er observert i forekomsten av Parkinsons sykdom. I multippel sklerose pasienter undersøkte vi proteomet til ustimulerte og stimulerte CD4+ T-celler fra blod og sammenliknet med celler fra friske kontroller. Det var en anrikning av proteiner kodet for av mottakelighetsgener for multippel sklerose blant proteiner som endret ekspresjon ved T celleaktivering, og vi fant at Nur77-signalveien var deregulert i prøver fra multippel sklerose pasienter. Dette arbeidet omfatter et bredt spekter av analytiske metoder som resulterte i identifisering av gener, proteiner og biologiske prosesser som er involvert sykdomsprosessene ved Parkinsons sykdom og multippel sklerose. Tilsvarende analysemetode kan brukes til studier av andre komplekse sykdommer. I vår studie har vi identifisert gener og biologiske reaksjonsveier som bør prioriteres i fremtidige funksjonelle studier. På den måten kan man bedre forståelsen av de bakenforliggende molekylære sykdomsmekanismene ved Parkinsons sykdom og multippel sklerose, og dette kan være et utgangspunkt for å identifisere nye terapeutiske angrepspunkt.